Tabella 1 - Classificazione eziologica del diabete mellito I Diabete di tipo 1 (distruzione delle b-cellule con conseguente assoluta deficienza di insulina) A. Cause immunologiche B. Idiopatico II Diabete di tipo 2 (varia da prevalente insulino-resistenza con deficit relativo di insulina a predominante difetto di secrezione con insulino-resistenza) III Altre forme specifiche A. Difetti genetici della funzione delle b-cellule 1. Cromosoma 12, HNF-1a (MODY3) 2. Cromosoma 7, glucochinasi (MODY2) 3. Cromosoma 200, HNF-4a (MODY1) 4. DNA mitocondriale 5. Altri B. Difetti genetici connessi all’azione insulinica 1. Resistenza insulinica di tipo A 2. Sindrome di Rabson-Mendenhall 3. Diabete lipoatrofico 4. Altri C. Malattie del pancreas esocrino 1. Pancreatite 2. Trauma/pancreatectomia 3. Neoplasia 4. Fibrosi cistica 5. Emocromatosi 6. Pancreatopatia fibrocalcolotica 7. Altre D. Endocrinopatie 1. Acromegalia 2. Sindrome di Cushing 3. Glucagonoma 4. Feocromocitoma 5. Ipertiroidismo 6. Somatostatinoma 7. Aldosteronoma 8. Altre E. Farmaci o sostanze chimiche 1. Vacor 2. Pentamidina 3. Acido nicotinico 4. Glucocorticoidi 5. Ormone tiroideo 6. Diazoxide 7. Agonisti b-adrenergici 8. Tiazidici 9. Dilantin 10. Interferone a 11. Altri F. Infezioni 1. Rosolia congenita 2. Citomegalovirus 3. Altre G. Forme non comuni di diabete immuno-mediato 1. Sindrome dell’”uomo rigido” 2. Anticorpi anti-recettori insulinici 3. Altre H. Altre sindromi genetiche talvolta associate a diabete 1. Sindrome di Down 2. Sindrome di Klinefelter 3. Sindrome di Turner 4. Atassia di Friedreich 5. Sindrome di Wolfram 6. Sindrome di Laurence-Moon-Biedl 7. Distrofia miotonica 8. Corea di Huntington 9. Porfiria 10. Sindrome di Prader-Willi 11. Altre IV Diabete mellito gestazionale (GDM)

1.2 Diabete di tipo 2
È la forma più comune di diabete ed è caratterizzato da insulino-resistenza con deficit secretorio relativo (11, 12). Sebbene a tutt’oggi non si conoscano i fattori eziologici specifici di questa malattia, è tuttavia certo che in questa forma di diabete non si verifica distruzione pancreatica cellulare immuno-mediata e che, almeno inizialmente, e spesso anche per l’intera durata della loro vita, i pazienti non hanno bisogno di trattamento insulinico per sopravvivere. Il diabete di tipo 2 può rimanere non diagnosticato per molti anni, specie quando l’iperglicemia si instaura gradualmente e, almeno nelle fasi iniziali, non è talmente grave da provocare i sintomi classici (13). Tuttavia, in questi pazienti il rischio di sviluppare complicazioni macrovascolari e microvascolari rimane sempre elevato (14, 15). La chetoacidosi spontanea non è un evento frequente e, quando si manifesta, di solito è associata allo stress di altri processi patologici intercorrenti quali soprattutto le infezioni (16, 17). Il rischio di sviluppare un diabete di tipo 2 aumenta con l’età, la scarsa attività fisica e soprattutto l’obesità (18, 19). Infatti, molti pazienti con questa forma di diabete sono obesi e l’obesità stessa può essere causa di resistenza all’insulina (20, 21). I pazienti che non sono obesi, secondo i criteri tradizionali, possono avere un’aumentata percentuale di grasso distribuito prevalentemente in sede addominale. La secrezione di insulina in questi pazienti è difettosa e comunque insufficiente a compensare l’insulino-resistenza (20). La malattia è più frequente nelle donne con precedenti episodi di diabete gestazionale e negli individui ipertesi o dislipidemici. La sua frequenza varia nei diversi sottogruppi razziali ed etnici (18, 19, 22). Anche se la genetica di questa forma di diabete è complessa e ancora da definire, la predisposizione genetica alla sua insorgenza gioca un ruolo certamente più importante che non nella forma di tipo 1 (23).

1.3 Altri tipi specifici di diabete
Diabete da difetti genetici nella funzione delle b-cellule. Questa classe comprende alcune forme di diabete in precedenza classificate come diabete della maturità del giovane (maturity-onset diabetes of the young, MODY) e caratterizzate da una ridotta secrezione di insulina. Queste di solito insorgono in soggetti giovani–adulti (< 25 anni), generalmente non sono gravi e non si associano a complicazioni vascolari. Sono ereditarie e si trasmettono per via autosomica dominante (24, 25). Le anomalie genetiche alla base di queste forme di diabete sono state ben identificate a livello di tre loci genetici di cromosomi diversi. La forma più comune è associata a mutazioni nel cromosoma 12 di un fattore di trascrizione epatico, definito come fattore nucleare epatocitico HNF-1 (26). Questo è anche un debole attivatore del gene insulinico nelle beta-cellule, per cui una sua mutazione può portare a una anomala secrezione di insulina. Una seconda forma è associata a mutazioni del gene glucochinasi nel cromosoma 7p. La glucochinasi catalizza la fosforilazione del glucosio a glucosio-6-fosfato (G6P) e probabilmente, per le cellule beta, agisce come sensore del glucosio. La sua difettosa espressione genica può quindi dare luogo a una deficiente secrezione di insulina (27). Una terza forma è associata a mutazione del gene NFH-4 del cromosoma 20q. NFH-4 è un fattore di trascrizione coinvolto nella regolazione dell’espressione di NFH-1 (28). Altri difetti genetici specifici nella funzione delle cellule beta comprendono mutazioni a livello del DNA mitocondriale, anomalie genetiche che portano all’incapacità di convertire la proinsulina in insulina e alla produzione di molecole di insulina mutante con conseguente alterato legame recettoriale.
Diabete da difetti genetici nell’azione dell’insulina. È dovuto ad alterazioni geneticamente determinate nella struttura e nella funzione dei recettori per l’insulina. Le anomalie metaboliche che ne conseguono vanno dall’iperinsulinemia e modesta iperglicemia al diabete grave (29, 30).
Malattie del pancreas esocrino. Qualsiasi processo che comporta una perdita importante di parenchima pancreatico può causare diabete. Tuttavia, perché ciò si verifichi, il danno pancreatico deve essere tanto esteso da determinare insufficienza pancreatica. Quindi la frequenza con cui eventi come pancreatiti, infezioni, tumori pancreatici, pancreatectomia, ecc., possono determinare diabete è estremamente variabile e strettamente dipendente dal grado di insufficienza pancreatica stessa. Inoltre è più probabile che l’iperglicemia si manifesti in quei soggetti con familiarità per diabete di tipo 1 o 2, in cui verosimilmente la riserva pancreatica o la risposta tessutale all’insulina è già ridotta (31, 32).
Endocrinopatie. Molti ormoni, come per esempio l’ormone della crescita, il cortisolo, il glucagone e l’epinefrina, antagonizzano l’azione dell’insulina. Una eccessiva quantità della loro produzione, come si verifica in alcune patologie tipo l’acromegalia, la sindrome di Cushing, il feocromocitoma e il glucagonoma, può causare diabete soprattutto in quei soggetti con preesistente difetto della secrezione di insulina. In queste situazioni, tuttavia, l’iperglicemia di solito rientra nella norma una volta che l’eccesso ormonale viene rimosso (33). Tumori secernenti somatostatina (somatostatinoma) e aldosterone (aldosteronoma) possono essere associati a iperglicemia per inibizione della secrezione di insulina conseguente, almeno in parte, all’ipopotassiemia (33, 34). Anche in questo caso, l’iperglicemia si risolve con la rimozione del tumore, ovvero si può correggere con il trattamento dell’ipokaliemia.
Diabete indotto da farmaci o da sostanze chimiche. Molti farmaci possono ridurre la tolleranza al glucosio riducendo la secrezione di insulina, ovvero aumentando la produzione di glucosio. Questi farmaci non causano diabete di per se, ma possono precipitare un diabete in soggetti con insulino-resistenza (35). Alcune tossine come il Vacor (un veleno per ratti) e la pentamidina possono distruggere in maniera permanente le cellule pancreatiche (36, 37). Sono stati descritti alcuni casi di diabete associato ad anticorpi anti-insule cellulari, insorto in pazienti in trattamento con interferone. La tabella 2 elenca le forme di più comunemente riscontrate di diabete indotto da farmaci, ormoni e tossine.
Infezioni virali. Alcuni virus come per esempio coxsackievirus B, citomegalovirus, adenovirus e virus della parotite sono stati riportati causare diabete con meccanismi che comprendono la distruzione diretta o immuno-mediata (produzione di autoanticorpi) delle cellule beta-pancreatiche (38, 39).

Tabella 2 Farmaci che possono ridurre la tolleranza al glucosio o causare diabete - Steroidi, particolarmente glucocorticoidi e contraccettivi orali - Diuretici, particolarmente i tiazidici (incluso il non diuretico mdiazossido) - Beta bloccanti - Acido nicotinico - Ciclosporina - Calcio antagonisti - Clonidina - Alcool - Pentamidina - Inibitori delle proteasi usati nel trattamento di infezione da HIV

Forme non comuni di diabete immuno-mediato. La sindrome dell’”uomo rigido” è la manifestazione di una malattia autoimmune del sistema nervoso centrale caratterizzata da contrazione progressiva della muscolatura assiale, rigidità, spasmi muscolari dolorosi e deficit della deambulazione. I pazienti di solito presentano titoli elevati di autoanticorpi anti-GAD e il diabete si manifesta in circa un terzo di essi. Un’altra forma di diabete è quella causata dalla presenza di anticorpi anti-recettori dell’insulina, con conseguente blocco del legame insulinico ai propri recettori nei tessuti bersaglio. Tuttavia, in alcuni casi, questi anticorpi dopo essersi legati ai recettori, possono addirittura agire come agonisti dell’insulina stessa e provocare ipoglicemia (40).
Altre sindromi genetiche alcune volte associate a diabete. Molte sindromi genetiche possono accompagnarsi a elevata incidenza di diabete. Queste comprendono anomalie cromosomiche come la sindrome di Down, di Klinefelter e di Turner. La sindrome di Wolfram è un disordine autosomico recessivo caratterizzato da diabete insulino-deficiente e da assenza di cellule beta pancreatiche all’autopsia. Diabete insipido, atrofia ottica, sordità e ipogonadismo completano la sindrome (41, 42).
Diabete gestazionale (GDM). Si definisce come diabete gestazionale qualsiasi grado di intolleranza al glucosio insorto o riscontrato per la prima volta durante una gravidanza. La definizione è valida anche se il diabete persiste dopo la gravidanza, senza tenere conto del tipo di trattamento, insulinico o dietetico. Inoltre, non esclude la possibilità di una situazione di intolleranza al glucosio preesistente o cominciata in concomitanza della gravidanza stessa. Infatti, anche se molti pazienti con GDM non manifestano più alcun diabete nel corso della loro vita, alcuni possono successivamente presentare, anche a distanza di molti anni, un diabete di tipo 1 o 2, ovvero intolleranza al glucosio o iperglicemia a digiuno. Pertanto, i pazienti con GDM andrebbero comunque rivalutati ed eventualmente riclassificati a distanza di almeno sei settimane o più dal parto (42–44).