Uno degli obiettivi principali della terapia del diabete è il raggiungimento e il mantenimento dell’euglicemia, intesa come valori glicemici più prossimi a quelli fisiologici, in relazione alle esigenze quotidiane dell’organismo. L’euglicemia è di fondamentale importanza per ottenere un compenso metabolico ottimale e ridurre il rischio di insorgenza e progressione delle complicanze diabetiche. Queste osservazioni sono basate su studi clinici controllati (49, 50, 82) che hanno suggerito, in alternativa alla terapia antidiabetica classica, schemi terapeutici “intensivi”.
Un valido controllo glicemico, tuttavia, non può essere comunque attuato in assenza di (a) un corretto inquadramento etiopatogenetico della malattia, (b) un adeguato programma di alimentazione che tenga conto dell’età, del sesso, dell’attività lavorativa e delle abitudini di vita e (c) di una buona compliance da parte del paziente.
L’American Diabetes Association (ADA) (83) e successivamente il WHO hanno fissato il valore glicemico a digiuno di 126 mg/dl, rispetto al valore precedente di 140 mg/dl, come end-point sia per il soggetto normale che per il diabetico. Questo valore è stato preso come riferimento in relazione all’evidenza di un valore soglia tra 116 e 136 mg/dl corrispondente al 7% di emoglobina glicosilata (HbA1c) superato il quale si verifica un incremento lineare delle complicanze microvascolari (97). Il valore di glicemia a digiuno non è tuttavia sufficiente per valutare l’andamento glicemico in quanto non riflette le possibili variazioni nel corso della giornata, presa come campione di riferimento, né tanto meno l’andamento nei giorni precedenti l’osservazione.
Utile pertanto, in particolar modo nelle fasi iniziali di stabilizzazione e di trattamento, effettuare un profilo glicemico. Esso va eseguito su 6 prelievi ematici consecutivi eseguiti 1) prima di colazione, 2) a metà mattinata, 3) prima di pranzo, 4) a metà pomeriggio, 5) prima di cena e 6) prima di coricarsi. Esso permette di valutare sia la concentrazione media di glucosio della giornata (MBG, dalle iniziali di Mean Blood Glucose concentration) sia le fluttuazioni giornaliere della glicemia (MAGE, dalle iniziali di Mean Amplitude of Glycemic Excursions).
I dati ottenuti con i due test ci permettono di valutare se il valore glicemico medio della giornata (MBG) è ottenuto senza significative variazioni glicemiche (MAGE) e di conseguenza modulare e correggere l’impostazione dietetica (qualitativa e quantitativa) e la relativa prescrizione farmacologica.
Un terzo test viene utilizzato negli studi clinici per definire la media di variazione glicemica valutata giorno per giorno in differenti giorni (Mean Of Daily Difference – MODD). Il test, si basa su profili glicemici effettuati in giorni differenti e permette di ampliare il campo di valutazione dell’andamento glicemico a più giornate, offrendo un’idea globalmente più precisa dell’adeguatezza del controllo metabolico. Questi test hanno il vantaggio di poter utilizzare i risultati dei dosaggi eseguiti dal paziente stesso al proprio domicilio, tramite le piccole e affidabili apparecchiature diagnostiche oggi disponibili. Va ricordato, a tal proposito, che la verifica della affidabilità del test deve essere effettuata periodicamente effettuando un dosaggio di controllo sullo stesso prelievo.
Gli indici cui si è fatto testè riferimento (MGB, MAGF, MODD), tuttavia, trovano oggi il loro principale impiego in studi clinici piuttosto che nella normale gestione dei pazienti diabetici, poiché questi non si sottopongono volentieri ai frequenti prelievi necessari per la loro determinazione. Nel pratica clinica, infatti, questi test sono stati sostituiti dal controllo periodico dell’emoglobina glicosilata (HbA1c). La determinazione dell’HbA1c, infatti, si è dimostrata altrettanto sensibile e indicativa, e ha il vantaggio di prevedere un unico prelievo.

5.1 Determinazione dell’emoglobina glicosilata
L’emoglobina glicosilata (HbA1c) rappresenta il prodotto di una reazione non enzimatica tra una molecola di glucosio e il gruppo amino-terminale della valina della catena b dell’emoglobina. Ciò avviene in due fasi: la prima reversibile, che conduce alla formazione di una base di Schiff (aldimina), e una seconda irreversibile con la formazione di un prodotto di Amadori, la chetoamina. La formazione di HbA1c avviene durante tutto il periodo di vita del globulo rosso e dipende anche dall’età cellulare. Un incremento transitorio della glicemia può produrre la formazione di una notevole quantità di aldimine, reazione comunque reversibile con la normalizzazione dei valori glicemici. La persistenza di iperglicemia, tuttavia, rende tale reazione irreversibile, per cui la molecola di emoglobina resterà “glicata” sino alla morte del globulo rosso. Pertanto, poiché la vita media degli eritrociti è di 6–8 settimane, il valore dell’HbA1c riflette l’andamento medio glicemico delle ultime 6–8 settimane. La relazione tra valore glicemico medio e percentuale di HbA1c è stata dimostrata in uno studio controllato su pazienti affetti da diabete mellito insulino-dipendente (IDDM). In questo studio i pazienti sono stati sottoposti a 7 controlli glicemici giornalieri; la media glicemica (MBG) è stata confrontata successivamente con i rispettivi valori di HbA1c. È stata notata una stretta correlazione tra i due parametri: il 7% di HbA1c corrispondeva a MBG intorno a 150 mg/dl
il 9% di HbA1c corrispondeva a MBG intorno a 210 mg/dl.
L’HbA1c è entrata ormai nella routine degli ambulatori e laboratori di diabetologia. Nella pratica clinica tuttavia, in particolar modo quando si confrontano dati di differente provenienza, è opportuno controllare attentamente l’uniformità degli standard di riferimento che spesso variano da laboratorio a laboratorio e possono essere causa di errore di valutazione. L’attendibilità dell’HbA1c quale marker del controllo glicemico può essere ridotta anche dalle situazioni che modificano la vita media delle emazie. Ad esempio, valori elevati di HbA1c in presenza di un MBG normale può essere osservato nei casi in cui il turnover delle emazie è ridotto, come avviene nei casi di diabete associati ad anemia non trattata da carenza di ferro, acido folico, vitamina B12 o per emoglobinopatie (Hb fetale, anemia a cellule falciformi). La condizione opposta, con un valore falsamente basso di HbA1c rispetto all’MBG, si riscontra nei casi in cui vi siano in circolo percentuali maggiori di eritrociti giovani come avviene in corso di emolisi, e nei pazienti in trattamento con Fe, vitamina B12 e folati. Valori più elevati di HbA1c sono rilevabili anche in corso di insufficienza renale cronica, a causa di un’interferenza nel dosaggio dell’HbA1c da parte dell’emoglobina carbamilata in presenza di elevate concentrazioni di urea. Questo problema, tuttavia, si verifica solo con alcune metodiche (cromatografia su colonna e a scambio ionico, elettroforesi su agar-gel) e può essere superato utilizzando altre metodiche (es., metodo dell’acido tiobarbiturico; cromatografia per affinità boronato–agarosio) (98).
Il controllo glicemico può essere valutato anche con la determinazione di altre proteine soggette a glicosilazione (chetoamine) quali la fruttosamina (test della fruttosamina).
È stata dimostrata una buona correlazione tra il test della fruttosamina e dell’HbA1c, ma è necessario tenere in considerazione che:
1) le variazioni biologiche soggettive della fruttosamina sono maggiori rispetto all’HbA1c;
2) il turnover dell’albumina rispetto all’emoglobina è più breve (circa 28 gg. vs 120 gg. rispettivamente) e per cui il test delle fruttosamina fornisce indicazioni sul controllo glicemico delle ultime 2 settimane;
3) il risultato deve essere corretto in base alla concentrazione ematica di albumina;
4) valori falsamente bassi possono essere riscontrati in condizioni di aumentato turnover proteico, quali le enteropatie proteino-disperdenti e la sindrome nefrosica;
5) nella pratica clinica oltre alla glicemia a digiuno si raccomanda, una volta stabilizzato il paziente, il controllo della fruttosamina e/o dell’HbA1c ogni 3–6 mesi. Inoltre, molti autori ritengono utile effettuare anche dei controlli random, a differenti ore prefissate e in differenti giorni.
Questa tecnica permette di:
a. evitare ripetuti prelievi nella stessa giornata
b. ridurre le variabili legate alla dieta di un solo giorno
c. ridurre le variabili legate all’attività fisica
d. controllare la corrispondenza con i valori di HbA1c e del fructosamine test
e. individuare la presenza di fluttuazioni significative della glicemia nel corso delle giornate e di ottimizzare la terapia variando le caratteristiche della dieta, le modalità e dosi di somministrazione degli antidiabetici, evitando così il rischio di importanti ipoglicemie.
L’obiettivo della terapia, con un controllo metabolico soddisfacente è quello di mantenere la glicemia a digiuno al di sotto di 126 mg/dl, non superare il valore soglia di 200 mg/dl in nessuno dei prelievi random, ottenere un valore del 7% di HbA1c per una compliance ottimale del paziente.
Non vi è nessuna sostanziale differenza di comportamento nel controllo del diabete tipo 1 e tipo 2. Lo studio “Diabetes Control and Complication Trial” (DCCT) dimostra che ottenendo una glicemia prossima alla normalità, si riducono i rischi di complicazioni microvascolari nel diabete tipo 1 (99). Lo United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) suggerisce che la stessa relazione è applicabile al tipo 2. La terapia intensiva (HbA1c < del 7%), sia con ipoglicemizzanti orali che con l’insulina, riduce il rischio di complicazioni microvascolari rispetto alla terapia convenzionale con dieta (media HbA1c del 7.9%).