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6.1 Aspetti generali Il diabete è una malattia cronica caratterizzata da elevati valori glicemici e da complicanze microvascolari e cardiovascolari che aumentano la morbilità e la mortalità associata alla malattia stessa e riducono notevolmente la qualità di vita del paziente. È ormai certo che lo stretto controllo glicemico, oltre a prevenire il pericolo di chetoacidosi e di iperglicemia iperosmolare, riduce significativamente il rischio di insorgenza e la progressione della retinopatia, della nefropatia e della neuropatia. È possibile che queste complicazioni possano persino essere prevenute dal trattamento precoce. Il mantenimento dei valori glicemici il più possibile nei limiti della norma è stato dimostrato associarsi anche a una minore aterogenicità del profilo lipidico. Il raggiungimento di valori di glicemia normali, o quanto meno il più possibile vicino alla norma deve quindi essere considerato l’obiettivo principale del trattamento del diabetico. A tale scopo è necessario istruire il paziente ad autogestire la propria malattia e, nella maggioranza dei casi, stabilire un programma di trattamento intenso e ben dettagliato che comprenda, tenendo conto delle necessità individuali, i seguenti punti: - automonitoraggio della glicemia con appropriata frequenza; - terapia medica nutrizionale (istruzioni e raccomandazioni dietetiche personalizzate); - regolare attività fisica; - stretto controllo glicemico, ovvero mantenimento dei valori glicemici nei limiti della norma o il più possibile normali, mediante trattamento insulinico intensivo in tutti i pazienti di tipo 1 e in alcuni di tipo 2; - regimi insulinici meno complessi oppure terapia con ipoglicemizzanti orali nei pazienti di tipo 2; - istruzioni riguardanti la prevenzione e il trattamento dell’ipoglicemia o delle altre complicazioni acute e croniche; - educazione continua del paziente su come autogestire la propria malattia: istruzioni sull’automonitoraggio della glicemia, sulla ricerca dei corpi chetonici nelle urine, sulla preparazione e modalità di iniezione delle varie insuline, ecc.; - valutazione periodica degli obiettivi terapeutici. 6.1.1 Diabete di tipo 1 L’associazione tra complicazioni del diabete e elevati valori glicemici nel paziente di tipo 1 è stata ormai stabilita e universalmente accettata in base ai risultati forniti dal “Diabetes Control and Complications Trial” (DCCT) (49). Questo studio ha dimostrato in maniera conclusiva che nei pazienti con diabete di tipo 1 il rischio di insorgenza e di progressione di nefropatia, retinopatia e neuropatia viene ridotto di circa il 60% dal trattamento insulinico intensivo (tre o più iniezioni giornaliere, ovvero l’uso di pompe insuliniche) rispetto a quello convenzionale. Questi benefici si osservavano con valori di HbA1c mediamente del 7.2% nei pazienti trattati intensivamente rispetto al 9.0% di quelli trattati convenzionalmente. La riduzione del rischio di queste complicanze microvascolari si correlava continuamente alla riduzione dei valori di HbA1c. Queste correlazioni implicano valori glicemici il più possibile vicino alla norma alla base della prevenzione delle complicanze microvascolari del diabete. I valori normali di HbA1c di riferimento nello studio DCCT erano di 4.0–6.0%. Gli obiettivi glicemici dello studio erano 70–120 mg/dl prima dei pasti e prima di andare a letto e < 180 mg/dl 1–1.5 ore dopo mangiato. Poiché questi si associavano a un aumento di circa tre volte del rischio di ipoglicemia grave, l’ADA ha recentemente suggerito di elevare gli obbiettivi glicemici preprandiali e notturni prima di coricarsi rispettivamente a 80–120 mg/dl e 100–140 mg/dl (vedi tabella 4). C’è comunque da considerare che il rischio di ipoglicemia può essere ridotto dalla frequenza dei monitoraggi della glicemia con i conseguenti aggiustamenti delle dosi di insulina; dalle modificazioni dell’orario, frequenza e contenuto dei pasti; da variazioni delle attività e degli esercizi fisici. Tutto ciò naturalmente rende essenziale lo svolgimento e l’apprendimento di un programma di autogestione della malattia. 6.1.2 Diabete di tipo 2 La correlazione tra controllo glicemico e complicanze del diabete è stata ben definita anche nel diabete di tipo 2 da una serie di studi clinici controllati e randomizzati. Tra questi, quello che ha coinvolto il più ampio numero di pazienti per il più lungo periodo di tempo è lo studio “United Kingdom Prospective Diabetes Study” (UKPDS) (50). L’UKPDS ha dimostrato in maniera conclusiva che nel diabete di tipo 2 il miglioramento del controllo glicemico, riduce complessivamente di circa il 25% il rischio di sviluppare retinopatia, nefropatia e forse neuropatia. Questi effetti benefici venivano ottenuti con terapia ipoglicemizzante intensiva e con il mantenimento di HbA1c mediamente intorno al 7.0% rispetto al 7.9% del gruppo di riferimento in trattamento convenzionale. L’analisi epidemiologica dei dati dell’UKPDS ha anche dimostrato un correlazione continua tra rischio di complicanze microvascolari e glicemia, tale che per ogni punto percentuale di decremento di HbA1c (per esempio dal 9 all’8%) si poteva osservare una riduzione del 35% di tale rischio. La stessa analisi ha dimostrato un’associazione statisticamente significativa tra glicemia e rischio di complicazioni cardiovascolari, mettendo in evidenza per ogni punto percentuale di riduzione di HbA1c un decremento del 25% delle morti connesse con il diabete, del 7% della mortalità in generale e del 18% di infarti del miocardio fatali e non fatali. Per il trattamento dei pazienti di tipo 2 valgono gli stessi accorgimenti del tipo 1 tenendo in particolare considerazione l’eventualità di ipoglicemia e di altri fattori che possono aumentare il rischio di complicazioni o ridurre il beneficio del trattamento ipoglicemizzante come per esempio l’età avanzata, l’insufficienza renale cronica, la presenza di malattia cerebrovascolare e cardiovascolare importante.
6. 2 L’esercizio fisico - considerazioni nutrizionali Per meglio comprendere come l’esercizio fisico influenzi il metabolismo del glucosio nei pazienti diabetici, è opportuno descrivere cosa accade durante l’attività fisica nel soggetto normale. 6.2.1 Attività fisica in soggetti sani All’inizio dell’esercizio fisico il muscolo metabolizza il proprio glicogeno trasformandolo in glucosio 6 fosfato (G6F). Poiché nel muscolo vi è un deficit dell’enzima glucosio-6-fosfatasi che trasforma il G6F in glucosio, il muscolo riceve energia dal metabolismo del G6F in piruvato (figura 2). Di conseguenza, non ci sarà immissione in circolo di glucosio di produzione muscolare. Al contrario, il muscolo, tramite l’azione dell’insulina, assorbirà anche il glucosio ematico di produzione epatica. L’attività muscolare, pertanto, non solo non induce produzione di glucosio, ma consuma anche il glucosio circolante di produzione epatica. Ciò si traduce in una riduzione dei valori di glicemia e di insulinemia e in un incremento dei valori di glucagonemia. L’attività muscolare, pertanto, indirettamente stimola la produzione epatica di glucosio, sia per glicogenolisi che per neoglucogenesi (produzione di glucosio dal lattato, piruvato, glicerolo, alanina e altri aminoacidi). Se l’esercizio fisico si protrae, aumenta la secrezione, oltre che del glucagone, di altri ormoni antagonisti dell’insulina come l’adrenalina, la noradrenalina, il cortisolo e l’ormone della crescita, i quali, oltre ad aumentare la produzione epatica di glucosio, stimolano la lipolisi (figura 3) (100).
L’esercizio fisico regolare comporta, nel tempo, alcune variazioni strutturali come l’aumento degli enzimi mitocondriali, del numero dei capillari e delle fibre muscolari a lenta contrazione (101). Inoltre, i carriers del glucosio regolati dall’insulina migrano dall’interno della cellula alla superficie, il che spiega l’aumento della sensibilità all’insulina osservato nei soggetti che praticano sport (102, 103).
6.2.2 L’esercizio fisico nei pazienti diabetici Nei pazienti diabetici gli effetti dell’esercizio fisico (tabella 5) dipendono dal livello di insulina all’inizio dello sforzo e, in quelli che praticano terapia insulinica, anche dal luogo e dal tempo intercorso dalla somministrazione più recente. In questi ultimi, esiste un diverso comportamento a seconda se il diabete è controllato o no, e dipende dal livello di glicemia (tabella 6) che si ha all’inizio dell’attività (104). Nei pazienti con buon controllo glicemico, l’ipoglicemia indotta dallo sforzo fisico sarà più marcata. Infatti, l’assorbimento dell’insulina dalla sede della somministrazione non si interrompe durante l’attività fisica e, di conseguenza, l’insulinemia aumenta, aggravando così l’ipoglicemia indotta da sforzo. Inoltre, l’aumento della temperatura corporea a causa del lavoro svolto, accelera l’assorbimento dell’insulina esogena (105). Al contrario, nei pazienti con controllo glicemico inadeguato, si osserva aumento della glicemia, ipoinsulinemia e chetonuria. La mancanza di insulina, infatti, inibisce il riassorbimento di glucosio da parte del muscolo, senza prevenire l’aumento della produzione di glucosio da parte del fegato indotta dall’aumento degli ormoni controregolatori (adrenalina, noradrenalina, ecc.). Ciò si traduce in un aumento della lipolisi, con maggiore conversione di acidi grassi liberi in chetoni (tabella 7) (104). Mentre gli effetti a breve termine sono simili nel diabete di tipo 1 e 2, gli effetti dell’attività muscolare a lungo termine differiscono. I pazienti con diabete di tipo 2 sono insulino-resistenti. Il che comporta nell’attività fisica a lungo termine: 1. riduzione di numero e di funzione dei recettori insulinici e dei carriers del glucosio; 2. riduzione dell’attività di alcuni enzimi intracellulari (piruvato-deidrogenasi, glicogeno-sintetasi); 3. riduzione dell’assorbimento di O2; 4. aumento dell’attività degli enzimi mitocondriali; 5. aumento della sensibilità all’insulina, anche per livelli modesti di attività fisica. Rispetto al soggetto normale, inoltre, non si verifica aumento del numero di capillari (101, 103, 106). L’attività fisica, inoltre, favorisce un dimagrimento più veloce nei pazienti in sovrappeso, come in genere sono i diabetici con diabete tipo 2 (107, 108).
Ciò ha una grande importanza clinica. Studi praticati su due gruppi di pazienti, i primi sottoposti solamente a dieta, i secondi a dieta abbinata a esercizio fisico hanno evidenziato un miglior controllo glicemico e un aumento della sensibilità all’insulina nel secondo gruppo. Ciò era ascrivibile, almeno in parte, alla maggiore perdita di peso osservata in questi ultimi (107, 108). Va sottolineato, tuttavia, che gli effetti a lungo termine dell’attività fisica si osservano solo se l’attività fisica è svolta regolarmente (ogni 2–3 giorni). Infatti, la glicemia e l’Hb glicosilata dopo l’attività fisica si riducono, ma dopo 72 ore aumentano nuovamente (106). Anche se l’attività fisica regolare e la dieta offrono evidenti benefici in pazienti con diabete di tipo 2, ottenere un’adeguata compliance è difficile. La compliance per tale indicazione si riduceva dall’80% a sei settimane dall’inizio dell’attività e al 50 e 20% rispettivamente a 3 mesi e 1 anno. La frequente coesistenza di patologie cardiovascolari in questi pazienti può giustificare la bassa compliance (109). Nel diabete di tipo 1, in cui manca l’insulino-resistenza, i benefici dell’attività muscolare sono meno evidenti. È dimostrato, tuttavia, che anche in questi pazienti i dosaggi di insulina si riducono quando praticano sport (110). Quando i pazienti diabetici iniziano un’attività fisica devono modificare il loro regime dietetico? In effetti non sembra che sia necessario apportare modifiche sostanziali ai programmi dietetici già in atto, ma alcuni accorgimenti che possano evitare ipoglicemie marcate vanno comunque applicati. Per esempio, supplementi di cibo contenti 15–30 grammi di carboidrati a rapido assorbimento come caramelle, canditi o succhi di frutta andrebbero somministrati 15–30 minuti prima dell’esercizio e ogni 30 minuti di attività. Immediatamente dopo l’esercizio si dovrebbero ingerire carboidrati a lento assorbimento come frutta secca o frullati di frutta, per evitare ipoglicemie tardive dovute al ripristino dei depositi di glicogeno muscolare (111). Poiché sembra che l’attività fisica regolare comporti dei benefici alla maggior parte dei pazienti diabetici in qualsiasi fase della malattia, è utile programmare delle regole per una corretta pratica della stessa (tali regole sono da applicare soprattutto per le persone maggiori di 35 anni con diagnosi di diabete da più di 10 anni) (112): 1. far precedere l’inizio dell’attività da un completo esame clinico e da una prova da sforzo soprattutto per chi ha sempre svolto vita sedentaria (112–114); 2. scelta di una attività piacevole per ottenere una buona compliance; 3. l’introito di liquidi va mantenuto alto prima, durante e dopo l’attività fisica; 4. se il paziente pratica terapia con insulina, misurare i valori glicemici prima, durante e dopo sforzo in modo da poter prevenire per il futuro eventuali modificazioni. Con glicemia > 250 mg/dl, l’attività andrebbe sospesa (115); 5. ridurre del 30% la dose di insulina nel periodo dell’esercizio; 6. somministrare insulina 60–90 minuti prima dell’esercizio per minimizzare i problemi di un accelerato assorbimento ed evitare la somministrazione in zone che verranno sottoposte a sforzo (es., nell’uso della cyclette somministrare al braccio) (105, 116). Si consideri, inoltre, che mentre a riposo l’assorbimento di insulina dall’addome è rapido, diviene più lento durante lo stress. 6.3 Terapia farmacologica 6.3.1 Insulina L’insulina è richiesta per il trattamento del diabete di tipo 1 e può essere usata in molte forme di diabete secondario (insufficienza pancreatica) e in alcuni pazienti con diabete di tipo 2. Nelle prime due categorie di pazienti, caratterizzate da insufficienza insulinica, è naturale stabilire l’inizio della terapia subito all’esordio della malattia. Non è altrettanto semplice decidere quando cominciare la terapia con insulina nel diabetico di tipo 2. Questa generalmente dovrebbe essere iniziata nei pazienti che presentano uno scarso controllo glicemico nonostante la terapia dietetica, la riduzione del peso corporeo, l’esercizio fisico e il trattamento con ipoglicemizzanti orali. Mentre è possibile con la terapia insulinica controllare in maniera soddisfacente i sintomi del diabete, rimane piuttosto difficile mantenere i livelli di glicemia nella norma durante l’arco delle 24 ore, soprattutto per la perdita della regolazione insulina/ormoni anti-insulari in risposta alle variazioni glicemiche nel diabete. D’altra parte però è noto che, per ridurre il rischio di insorgenza e progressione delle complicanze microangiopatiche e macroangiopatiche del diabete, è indispensabile mantenere i valori di glicemia normali o vicino alla norma (50, 117). Quindi, l’uso di regimi terapeutici insulinici che siano il più possibile in grado di controllare le fluttuazioni glicemiche giornaliere, come per esempio iniezioni multiple di insuline a durata di azione variabile o infusione sottocutanea continua di insulina, è oggi più consigliabile rispetto al trattamento convenzionale basato su una o due somministrazioni dell’ormone. 6.3.1.1 Regime insulinico convenzionale Unica somministrazione giornaliera Questo regime è indicato per i pazienti con diabete di tipo 2 che presentano glicemie non controllate con la dieta e con la dose massima di ipoglicemizzanti orali. L’insulina può essere data in aggiunta alla terapia in atto, ovvero dopo aver sospeso i farmaci antidiabetici orali. In entrambi i casi può essere sufficiente una singola dose giornaliera di una insulina ad azione intermedia o prolungata (vedi tabella 8 per i vari tipi di insulina). Per i pazienti con diabete di tipo 1 una singola somministrazione di insulina può in alcuni casi essere sufficiente, sebbene valori più stabili di insulinemia si ottengono con due somministrazioni giornaliere di insulina, anche quando questa è del tipo ultralento. È di uso pratico aggiungere alla dose di insulina intermedia una piccola dose di insulina pronta. Per esempio 20 unità di insulina intermedia e 5 di pronta, invece di 25 unità della prima. Questa pratica è basata sul concetto che l’insulina pronta determina la riduzione della glicemia rapidamente, dopo di che è più facile per l’insulina a lento assorbimento mantenere i livelli glicemici bassi. In questi pazienti la dose iniziale di insulina dovrebbe essere di 0.2–0.4 unità/kg di peso corporeo somministrata al mattino. La stima della produzione endogena giornaliera di un adulto con normale superficie corporea è infatti di circa 15–25 unità. Nei pazienti diabetici di tipo 2. bisogna invece tenere conto della glicemia a digiuno e del peso corporeo per stabilire la giusta dose iniziale di insulina. Infatti, le richieste di insulina sono maggiori per i pazienti con più scarso controllo glicemico e più marcatamente obesi. Generalmente, se il paziente è obeso e tenendo conto della resistenza insulinica, si può cominciare con 25–30 unità al giorno aggiustando eventualmente la dose in base ai sintomi e ai valori glicemici. In genere, gli aggiustamenti dei dosaggi non dovrebbero superare le 2–5 unità alla volta (118). Nella terapia combinata con antidiabetici orali e insulina, è preferibile somministrare quest’ultima la sera prima di cena o prima di andare a letto. Il razionale di ciò consisterebbe nel fatto che sopprimendo la gluconeogenesi epatica notturna, i più bassi valori glicemici mattutini renderebbero più costante ed efficace l’azione degli ipoglicemizzanti orali (119).
Doppia somministrazione giornaliera Un regime con due somministrazioni giornaliere di un’insulina intermedia o lenta può essere efficace in molti dei pazienti in cui una singola somministrazione di insulina non è in grado di ben controllare i sintomi del diabete. Inoltre, per ottenere un miglior controllo dell’iperglicemia post-prandiale, molti pazienti sono trattati con una miscela di insulina intermedia o ad azione protratta e insulina pronta somministrate prima di colazione e prima di cena. C’è sempre da tenere presente comunque che quando si preparano due tipi di insulina nella stessa siringa, il picco di azione dell’insulina può variare direttamente con la proporzione di insulina pronta presente nella miscela. Bisognerebbe sempre considerare questo aspetto soprattutto quando si usano regimi che prevedono iniezioni multiple di insulina per ottenere uno stretto controllo glicemico (120). In questo caso è preferibile separare le somministrazioni di insuline ad azione intermedia o protratta da quelle pronte. 6.3.1.2 Iniezioni multiple sottocutanee Lo studio DCCT (49) e altri studi minori hanno dimostrato in maniera conclusiva che lo stretto controllo glicemico, ottenuto con terapia insulinica intensiva, è in grado di ridurre l’incidenza di retinopatia, neuropatia e nefropatia nei pazienti con diabete di tipo 1. Alla luce di queste osservazioni sono stati messi a punto, nel corso di quest’ultimi anni, una serie di schemi diversi di trattamento intensivo insulinico, tutti comunque basati sulla somministrazione di a) una dose di insulina basale stabile (sia somministrata come insulina ad azione protratta si per via sottocutanea continua) e di b) dosi aggiustabili di insulina pronta prima dei pasti. Uno degli schemi più comuni di iniezioni di dosi multiple di insulina consiste nella somministrazione di insulina pronta e insulina intermedia o lenta due volte al giorno per un totale quindi di 4 dosi. Questo regime sarebbe quello in grado di mantenere i livelli di insulinemia il più costante possibile nell’arco della giornata. A scopi pratici è preferibile somministrare le insuline intermedie o ad azione protratta a livello delle cosce o dei glutei dove l’assorbimento è più lento, mentre l’insulina pronta, prima dei pasti, nel sottocutaneo addominale dove è garantito un più rapido assorbimento (121). Tuttavia è sempre necessario monitorare adeguatamente la glicemia per poter apportare gli aggiustamenti necessari a ovviare alle eventuali iperglicemie post-prandiali, a normalizzare il più possibile le glicemie a digiuno e a prevenire episodi di ipoglicemia. Questi problemi possono essere rilevati soltanto con controlli frequenti della glicemia di almeno 4–7 volte al giorno (prima di colazione, a metà mattinata, prima di pranzo, a metà pomeriggio, prima di cena, prima del sonno, e, occasionalmente, alle 3 del mattino). Il monitoraggio della glicemia permette anche di identificare quei pazienti che non hanno bisogno di quattro somministrazioni di insulina, ma che magari possono essere trattati con le sole dosi di insulina pronta prima dei pasti e di una dose di insulina intermedia o lenta prima di andare a letto. Il controllo glicemico a lungo termine, andrebbe invece valutato con il dosaggio dell’HbA1c almeno ogni tre–sei mesi (122). Di solito non esiste alcuna preferenza tra insuline pronte e insuline monomeriche (ad azione ancora più rapida). Queste ultime tuttavia potrebbero essere utili in quei pazienti in cui l’iperglicemia post-prandiale potrebbe costituire un problema. Le insuline assunte per inalazione potrebbero essere un’alternativa alle monomeriche per velocità di assorbimento e picco di azione, ma il loro uso è ancora in corso di approvazione. 6.3.1.3 Infusione sottocutanea continua Questo regime prevede l’esclusivo uso di insuline a rapida azione (pronte o monomeriche). L’insulina viene infusa nel sottocutaneo addominale tramite pompe a batteria a una velocità basale costante (circa il 60% della dose giornaliera) con dei boli che possono essere programmati, o iniettati a richiesta, prima dei pasti per minimizzare le iperglicemie post-prandiali. L’infusione continua di insulina è stata usata con successo nei principali studi clinici, compreso lo studio DCCT. I vantaggi che offre sono quelli di una maggiore flessibilità nell’orario dei pasti e una minore variabilità da giorno a giorno dell’assorbimento insulinico, con conseguente miglior controllo del profilo glicemico. Gli svantaggi tuttavia non sono da meno e vanno dal costo piuttosto elevato delle pompe e degli accessori, al pericolo di infezioni a livello dell’ago di infusione e, infine, al rischio non trascurabile di improvviso mal funzionamento dell’apparato di infusione stesso con possibilità di iperglicemia grave e chetoacidosi (123, 124). 6.3.2 Ipoglicemizzanti orali L’uso di farmaci ipoglicemizzanti orali ed, eventualmente, di insulina è richiesto per quei pazienti con diabete di tipo 2 che non rispondono, in termini di controllo glicemico, alla terapia medica nutrizionale, alla riduzione di peso corporeo e all’esercizio fisico, probabilmente per la ridotta “compliance” di queste misure terapeutiche. Le categorie degli agenti ipoglicemizzanti orali sono elencate nella tabella 9. La disponibilità sul mercato di un tale numero di farmaci ha recentemente incrementato forse in maniera eccessiva il numero di opzioni terapeutiche, monoterapia o terapia combinata, disponibili per il medico nel trattamento del diabete di tipo 2. Al momento non esiste alcun consenso riguardo come e quando le diverse scelte farmacologiche dovrebbero essere effettuate. Dipende esclusivamente dal giudizio clinico determinare quale terapia è appropriata per quel particolare paziente. Nel formulare tale giudizio, bisogna tenere conto delle controindicazioni di quel determinato regime farmacologico, i livelli di glicemia che ci si propone di raggiungere, la “compliance”, il peso del paziente e il suo peso ideale e, infine, il suo quadro lipidico (125). Sulfoniluree. Esercitano il loro effetto stimolando direttamente la liberazione di insulina da parte delle cellule b-pancreatiche. Inoltre, le sulfoniluree sensibilizzando le b-cellule al glucosio, sono in grado di aumentare anche indirettamente la secrezione insulinica. Questi farmaci sono di solito prescritti ai pazienti diabetici di tipo 2 con peso corporeo normale, ovvero con lieve eccesso ponderale. I principali effetti collaterali sono l’ipoglicemia, più frequente con le sulfoniluree a lunga azione, e un possibile modesto aumento ponderale il cui significato clinico è tutt’oggi sconosciuto. È da segnalare che l’uso di sulfoniluree è stato associato a elevati valori di insulinemia. Siccome è stato ipotizzato che l’iperinsulinemia può contribuire a complicazioni come aumento di peso corporeo e forse malattia cardiovascolare, è importante ricordare che a tutt’oggi l’esatta natura della relazione tra iperinsulinemia e cardiovasculopatia deve ancora essere determinata. Tutte le sulfoniluree vanno incontro a metabolismo epatico e dovrebbero quindi essere usate con cautela nei pazienti epatopatici. L’acetoexamide e la clorpropamide non dovrebbero essere usate nei pazienti con insufficienza renale perché il metabolita attivo dell’acetoexamide, l’idrossiexamide, è eliminato per via renale e il 20% di clorpropamide è escreto come tale nelle urine. Inoltre, la tolazamide e la gliburide hanno dei metaboliti parzialmente attivi che si accumulano nei pazienti con filtrato glomerulare < 30 ml/min. Anche la glimepiride è convertita a un metabolita parzialmente attivo che viene eliminato per via renale, per cui non dovrebbe essere somministrata a pazienti con insufficienza renale. La glipizide e la tolbutamide sono le sulfoniluree da preferire nei pazienti con moderata ovvero grave insufficienza renale (126).
Meglitinidi. La repaglinide è un agente insulinotropico il cui meccanismo biologico di azione, regolazione dei canali del potassio ATP-dipendenti nelle b-cellule pancreatiche, è simile a quello delle sulfoniluree determinando aumentata secrezione di insulina (127). La repaglinide non è strutturalmente correlata alle sulfaniluree e, a differenza di queste, è rapidamente assorbita, raggiungendo la concentrazione ematica massima a un’ora dalla somministrazione e, altrettanto rapidamente, eliminata (t1/2 < 1 ora). Quindi può essere considerato un farmaco relativamente rapido e di breve durata. Gli effetti collaterali sono gli stessi delle sulfoniluree e includono l’aumento di peso e l’ipoglicemia. La repaglinide è metabolizzata in gran parte per via epatica ed escreta > 90% nella bile. Dovrebbe quindi essere usata con cautela nelle epatopatie allungando almeno gli intervalli tra una dose e l’altra (125). Biguanidi. La metformina è l’unico biguanide attualmente disponibile. È in grado di ridurre la glicemia innalzando il trasporto di glucosio stimolato dall’insulina a livello della muscolatura scheletrica (128) e inibendo la glicogenolisi e/o la gluconeogenesi epatica (129). Oltre al suo effetto sul glucosio, la terapia con metformina è stata riportata in un recente studio parallelo, randomizzato e a doppio ceco su 289 pazienti moderatamente obesi, associarsi a riduzione della trigliceridemia (16%), del LDL colesterolo (8%), del colesterolo totale (5%) e del peso corporeo (0.6 kg) (130). Gli effetti collaterali comprendono nausea, senso di pienezza e diarrea soprattutto nella fase iniziale della terapia. Di solito questi effetti sono transitori e possono essere mitigati cominciando con una dose più bassa per poi aumentarla gradualmente, oppure somministrando il farmaco con i pasti. Effetti indesiderati più rari sono il sapore metallico e la riduzione delle concentrazioni di vitamina B12. La lattico-acidosi è un evento estremamente raro (0.03 casi per 1000 pazienti/anno) (125). La metformina è controindicata nei pazienti con insufficienza renale, in quanto eliminata per via renale. Poiché qualche volta a insufficienza epatica può essere associata acidosi, la metformina è controindicata nei pazienti epatopatici. È inoltre controindicata nella lattico-acidosi acuta e cronica e nell’alcolismo. Infine dovrebbe essere temporaneamente sospesa in tutte quelle situazioni cliniche che predispongono all’insufficienza renale acuta e all’acidosi come lo scompenso cardiaco congestizio, l’infarto del miocardio, lo shock e procedure chirurgiche maggiori (125). Tiazolidinedioni. Il troglitazone aumenta la sensibilità all’insulina aumentando l’utilizzazione di glucosio a livello muscolare ed epatico (131). Il farmaco è anche in grado di incrementare la risposta insulinica al glucosio, almeno in quei pazienti con ridotta tolleranza al glucosio. L’iniziale entusiasmo per questo farmaco è stato successivamente ridimensionato per i gravi casi riportati di tossicità epatocellulare con perdita funzionale totale e necessità di trapianto (132). Il troglitazone è stato ritirato dal mercato in Europa. Il pioglitazone e il rosiglitazone, apparentemente privi di tossicità epatica, sono al momento nell’ultima fase di sperimentazione nel nostro paese e verranno presto immessi nel mercato. Inibitori dell’alfa-glucoossidasi. L’acarbosio e il miglitol sono blandi ipoglicemizzanti. Il loro meccanismo d’azione si esplica inibendo nel piccolo intestino alfa-glucoossidasi, l’enzima che catalizza l’amido e altri carboidrati complessi in monosaccaridi (133). Questi farmaci quindi rallentano il assorbimento intestinale di glucosio, riducendo così le escursioni post-prandiali della glicemia nei pazienti diabetici. Gli effetti collaterali includono flatulenza, diarrea e dolori addominali che possono notevolmente ridurne la “compliance”. Per questi effetti gli inibitori della glucoossidasi dovrebbero essere controindicati nei pazienti con malattia infiammatoria intestinale. Alcuni studi hanno riportato elevati livelli di acarbosio in pazienti con insufficienza renale, per cui il farmaco dovrebbe essere evitato in caso di ridotta funzione renale (125). 6.3.3 Terapia combinata In caso di scarso controllo glicemico, l’aggiunta di metformina a pazienti in terapia con sulfoniluree, o viceversa l’aggiunta di sulfoniluree al trattamento con metformina è un buon metodo per ottenere la riduzione dell’iperglicemia. La combinazione sulfonilurea/metformina non sembra avere alcun effetto sul peso corporeo o sull’insulinemia ed è stata associata a una riduzione significativa dei trigliceridi, del colesterolo totale, e del LDL colesterolo, con aumento dell’HDL colesterolo (130). Le sulfoniluree sono anche efficaci quando combinate con l’acarbosio (134). Al contrario l’acarbosio sembra soltanto lievemente potenziare l’effetto ipoglicemizzante della metformina. La repaglinide invece, quando aggiunta a pazienti non ben controllati dal punto di vista glicemico dalla metformina, è stata riportata ridurre in maniera soddisfacente gli indici glicemici. L’insulina stessa è stata dimostrata essere efficace quando usata in combinazione con le sulfoniluree, l’acarbosio, la metformina e il troglitazone. La combinazione metformina/insulina nei diabetici di tipo 2 sembrerebbe risultare in una significativa riduzione della trigliceridemia e del colesterolo totale, insieme a un aumento dell’HDL colesterolo (135–137). In considerazione di quanto è stato sopra riportato, appare razionale seguire il seguente approccio nella terapia farmacologica del diabetico di tipo 2.
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